PNAS:组合治疗策略有望治疗卵巢癌

发布时间:2020-01-20 09:04:58
PNAS:组合治疗策略有望治疗卵巢癌

在一项新的研究中,来自美国约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心的研究人员证实在卵巢癌小鼠服用重新激活沉默基因的药物和激活免疫系统的其他药物之后,它们具有显著下降的肿瘤负荷,而且要比仅服用一种药物的小鼠具有显著更长的存活期。相关研究结果于2017年11月29日在线发表在PNAS期刊上,论文标题为“Epigenetictherapy activates type I interferon signaling in murine ovarian cancer to reduce immunosuppression and tumor burden”。

这项研究已导致一项针对卵巢癌患者的临床试验。在论文资深作者Cynthia Zahnow博士、博士后研究员Kate Chiappinelli博士和研究生Meredith Stone的领导下,这些研究人员认为这可能导致人们开发出一种通过加强人体的天然免疫反应来攻击卵巢癌的新方法。

当前,卵巢癌是美国妇科恶性肿瘤死亡的主要原因。Zahnow说,“我们采用了两种并不是有效地治疗卵巢癌的药物,组合使用这两种药物会让它们更好地增强免疫系统和攻击这种肿瘤。”

Zahnow说,一类被称作免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物有助免疫系统识别和抵抗癌症。这些药物在治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌中取得了成功,但是它们对卵巢癌的疗效并不好。

同样地,另一类被称为表观遗传药物的药物已被用来通过激活已被沉默的基因来治疗某些类型的癌症,但是这些药物也并不能有效地治疗卵巢癌。甲基基团的存在,或者组蛋白紧密地缠绕,会导致基因沉默。

Zahnow和她的同事们从他们的团队近期发表的两项研究中获得灵感,研究了一种治疗卵巢癌的新方法。其中的一项研究已表明表观遗传药物会激活卵巢癌细胞、乳腺癌细胞和结肠癌细胞中的免疫基因(Li et al。, Oncotarget 2014)。在另一项研究中,当表观遗传药物激活这些细胞中的古老逆转录病毒基因组片段从而激活它们的1型干扰素信号时,这些免疫基因受到激活(Chiappinelli et al。, Cell 2015)。Stone、Chiappinelli和Zahnow想要知道这种免疫信号的增加是否可能导致杀死癌细胞的免疫细胞被招募到这种癌症中。

Zahnow和她的同事们利用一种卵巢癌小鼠模型开展研究。在这种小鼠模型中,小鼠卵巢癌细胞被注射到这些小鼠的腹部来模拟人类疾病。这些癌细胞最终产生数以百计的小肿瘤块,从而导致腹水在它们的腹部中聚集。癌细胞和免疫细胞在腹水中漂浮着,这就提供一种方便的方法来监视这种肿瘤和这些小鼠体内的免疫反应。

这些研究人员先是在培养皿中利用一种被称作5-氮杂胞苷(5-azacytidine, AZA)的DNA甲基转移酶抑制剂预处理这些卵巢癌细胞。在将这些癌细胞注射到小鼠体内后,他们发现相比于接受未预先处理的癌细胞注射的小鼠,接受预先处理的癌细胞注射的小鼠具有显著下降的腹水或肿瘤负荷,而且在它们的腹水中具有更多的抵抗癌症的免疫细胞。在这些免疫细胞中,在与免疫反应相关的多种基因的活性也增加了。利用有助DNA从组蛋白中解旋的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)预处理这些卵巢癌细胞并不会影响这些小鼠的腹水,也不会增强它们的免疫反应。

这些早期的发现提示着AZA诱导的基因活性变化导致这些卵巢癌细胞召集免疫细胞到它们所在的部位。此外,当这些研究人员将这些未处理的卵巢癌细胞移植到小鼠体内,并利用AZA和HDACi处理这些小鼠时,显著更多的免疫细胞存在于腹水中,这提示着HDACi作用于这些小鼠的免疫系统中。相比于仅接受AZA处理的小鼠,这些接受AZA和HDACi处理的小鼠也具有下降的腹水,降低的肿瘤负荷和更长的存活期。

当这些研究人员利用AZA、HDACi和一种免疫检查点抑制剂处理这些小鼠时,它们获得了最大的免疫反应---最高的腹水下降和肿瘤负荷,以及最长的存活期。利用免疫受损小鼠开展的进一步实验表明免疫系统对这些药物的作用是至为关键的,而不是这些药物本身直接杀死肿瘤细胞。

Zahnow说,“我们认为AZA和HDACi将免疫细胞派遣到战场。但是这种免疫检查点抑制剂给它们提供用于打击癌症的武器。”

这项研究获得的临床前数据已被用于一项正在开展的针对卵巢癌患者的临床试验中来测试联合使用AZA和一种免疫检查点抑制的疗效。未来的临床试验可能会将HDACi加入其中来确定它是否影响治疗结果。

Zahnow说,“联合使用表观遗传药物和一种免疫检查点抑制可最大限度地降低我们的小鼠模型中的肿瘤负荷和增加它们的存活期,并且可能给我们的患者带来最大的希望。”

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